文/北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司西安分部 李慧慧

　　晶型發(fā)明是藥物專(zhuān)利申請(qǐng)中常見(jiàn)的類(lèi)型。通過(guò)保護(hù)原創(chuàng)藥物化合物的晶型可延長(zhǎng)或加強(qiáng)對(duì)原創(chuàng)藥的保護(hù)；仿制藥企業(yè)針對(duì)原研藥開(kāi)發(fā)新晶型并申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)，有利于突破原研藥的專(zhuān)利保護(hù)壁壘【1】。晶型發(fā)明與現(xiàn)有的藥物化合物具有相同的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式，區(qū)別點(diǎn)僅在于晶體內(nèi)部分子排列結(jié)構(gòu)和/或堆積方式等不同，因此在晶型發(fā)明的創(chuàng)造性審查中，各國(guó)主要考慮其是否取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。不過(guò)，在預(yù)料不到的技術(shù)效果的認(rèn)定上，歐洲、美國(guó)、日本、印度、巴西等國(guó)家或地區(qū)的要求似乎更高。這使得在國(guó)內(nèi)獲得授權(quán)的晶型專(zhuān)利，走出國(guó)門(mén)后屢屢受到挫折。

　　本文根據(jù)筆者處理出口晶型發(fā)明案件的經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合歐洲判例，闡述國(guó)內(nèi)外創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)的差異，并總結(jié)晶型發(fā)明申請(qǐng)中的注意點(diǎn)。本文的觀點(diǎn)也適用于已知藥物化合物（包括農(nóng)藥）的鹽及水合物。

　　一、國(guó)內(nèi)外創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)的差異

　　將無(wú)定形的化合物轉(zhuǎn)變成晶體或改變晶體的晶型，可能獲得的技術(shù)效果可分為以下兩類(lèi)：

　　一是有望改善制劑加工性能相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括熔點(diǎn)、物理穩(wěn)定性（如吸濕性、溶液中或高溫高濕環(huán)境下是否發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變）、化學(xué)穩(wěn)定性（如因降解引起的純度變化、氧化性、光解性）等。

　　二是有望改善藥物治療效果相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括溶解度、溶出度、生物利用度、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、使用動(dòng)物模型得到的藥效數(shù)據(jù)、毒副作用的減弱（可參考美國(guó)專(zhuān)利US10882825B2及其中國(guó)同族CN107868044B）等。

　　筆者發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)發(fā)明人獲得中國(guó)授權(quán)的晶型發(fā)明案的實(shí)施例中，很多僅記載了有望改善 制劑加工性能的數(shù)據(jù)（參考CN109790115B、CN109776416B），而這樣的申請(qǐng)?jiān)趪?guó)外被駁回的概率很高，原因如下：

　　對(duì)于有望改善制劑加工性能相關(guān)的數(shù)據(jù)，因?yàn)閷o(wú)定形變成晶體或篩選晶型有很高的概率提高藥物化合物的穩(wěn)定性，在這些年已逐漸成為制藥領(lǐng)域的公知常識(shí)，國(guó)外審查員一般認(rèn)為該類(lèi)數(shù)據(jù)所驗(yàn)證的技術(shù)效果在“質(zhì)”（in type）上是可被合理預(yù)期的。并且，在所記載的對(duì)比數(shù)據(jù)在事實(shí)上僅能證明“有所改善”的情況下，審查員也不容易接受申請(qǐng)人主張的改善程度在“量”（in degree）上超出預(yù)期的爭(zhēng)辯。況且針對(duì)每個(gè)具體的案件而言，“本領(lǐng)域技術(shù)人員可預(yù)期的程度”究竟是何種程度，往往沒(méi)有數(shù)值參考標(biāo)準(zhǔn)，使得客觀上難以判斷是否已超出可預(yù)期的程度。

　　對(duì)于有望改善藥物治療效果相關(guān)的數(shù)據(jù)，根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的一般知識(shí)，并不是所有多晶型藥物都會(huì)因晶型不同而導(dǎo)致生物利用度不同，生物利用度的提高也并不必然帶來(lái)更好的藥理作用（有可能引起不良反應(yīng)等）【2】。也就是說(shuō)，這些數(shù)據(jù)的改善與提高治療效果之間沒(méi)有必然聯(lián)系。正因如此，當(dāng)說(shuō)明書(shū)中記載了藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的改善同時(shí)可預(yù)期治療效果的提高時(shí)，外國(guó)審查員更容易接受所驗(yàn)證的技術(shù)效果在“質(zhì)”上是預(yù)料不到的，從而認(rèn)可其創(chuàng)造性。

　　此外，申請(qǐng)人如果能證明存在阻礙得到本發(fā)明晶型的相反教導(dǎo)，則更有利于主張創(chuàng)造性[可參考日本專(zhuān)利“微晶”JP4606326B2（中國(guó)同族CN100395245C）的日本無(wú)效判決（令和4年第10064號(hào)）]。

　　需要注意的是，印度對(duì)醫(yī)藥專(zhuān)利的審查更為嚴(yán)格。印度審查員除了質(zhì)疑晶型的創(chuàng)造性，還會(huì)基于《印度專(zhuān)利法》第3條“What are not inventions”指出，請(qǐng)求保護(hù)的晶型僅是已知藥物的新形式的發(fā)現(xiàn)（the mere discovery of a new form of a known substance），不屬于發(fā)明，除非該晶型相比已知藥物取得了顯著的治療效果。所以，欲在印度獲得專(zhuān)利授權(quán)的申請(qǐng)，有必要在原始說(shuō)明書(shū)中記載（或者在答辯中補(bǔ)充提交）治療效果顯著提高的對(duì)比數(shù)據(jù)。

　　中外創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)的差異，與各國(guó)醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展的水平及審查制度的健全程度或多或少有關(guān)。當(dāng)前，我國(guó)藥企的原創(chuàng)藥研發(fā)實(shí)力還不強(qiáng)，站在鼓勵(lì)藥企創(chuàng)新的角度，晶型申請(qǐng)的審查或許不宜過(guò)嚴(yán)。另外，中國(guó)《專(zhuān)利審查指南》對(duì)晶型申請(qǐng)沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的規(guī)定，前些年的相關(guān)審查實(shí)踐也略顯寬松【3】。而歐、美、日等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的技術(shù)研發(fā)能力更強(qiáng)，無(wú)形中導(dǎo)致其拔高了創(chuàng)造性的標(biāo)準(zhǔn)，且其審查指南也往往針對(duì)晶型發(fā)明案件載明了具體的判例。

　　二、歐洲及美國(guó)判例解析

　　下文結(jié)合歐洲專(zhuān)利局（EPO）Case Law中的三個(gè)判例【4】和一個(gè)美國(guó)判例【5】，分析歐洲對(duì)晶型發(fā)明之創(chuàng)造性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。從實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，這些案例中的審查觀點(diǎn)在歐洲、美國(guó)、日本、韓國(guó)和巴西等主流海外國(guó)家和地區(qū)具有代表性。相比之下，澳大利亞的審查有時(shí)略顯寬松，印度則更為嚴(yán)格。

　　歐洲判例1（EP20040768676，晶型vs.現(xiàn)有晶型）

　　涉案專(zhuān)利要求保護(hù)瑞舒伐他汀三（羥基甲基）甲基銨鹽的晶型，而對(duì)比文件公開(kāi)了瑞舒伐他汀三（羥基甲基）甲基銨鹽的另一種晶型和鈣鹽及鈉鹽。

　　審查認(rèn)為：盡管涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中提到新的晶體可能具有不同的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度……和/或更容易操作、微粉化合/或形成片劑的晶體，但是現(xiàn)有技術(shù)能證明提供已知藥物的一種或多種結(jié)晶形式是很容易的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉已知藥物的晶型可能存在其他有利于改善制劑性能的新晶型，有動(dòng)機(jī)為此進(jìn)行大量的嘗試。晶體的效果是否預(yù)料不到，對(duì)判斷創(chuàng)造性具有更為重要的意義。

　　歐洲判例2（Case Law T 0777/08，晶型vs.現(xiàn)有無(wú)定形）

　　涉案專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)阿托伐他汀晶型IV，對(duì)比文件記載了阿托伐他汀無(wú)定形。上訴人提交的實(shí)驗(yàn)報(bào)告證明，與無(wú)定形相比，阿托伐他汀晶型IV的過(guò)濾和干燥時(shí)間更短。EPO上訴委員會(huì)認(rèn)為，在沒(méi)有任何技術(shù)偏見(jiàn)的情況下，僅僅提供已知的藥物活性化合物的結(jié)晶形式，不能視為具備創(chuàng)造性。

　　美國(guó)判例3（Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc., 480 F.3d1348, 82 USPQ2d 1321, Fed. Cir. 2007）

　　涉案專(zhuān)利請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明涉及苯磺酸氨氯地平藥物產(chǎn)品。該產(chǎn)品與現(xiàn)有的氨氯地平具有相同的治療作用。相比于現(xiàn)有的氨氯地平藥物而言，輝瑞（Pfizer）發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的苯磺酸氨氯地平鹽形式具有更好的制劑性能（例如降低的“黏性”）。輝瑞主張制備苯磺酸氨氯地平鹽得到的有利于制劑加工的效果是不可預(yù)期的，因此是非顯而易見(jiàn)的。法院拒絕了申請(qǐng)人的主張，而認(rèn)為面對(duì)提高氨氯地平的制劑加工性能這一技術(shù)問(wèn)題時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)希望形成化合物的鹽，且能合理預(yù)期到鹽可能帶來(lái)更好的制劑加工性能。判例3的鹽屬于已知藥物化合物的物理形式（包括鹽、晶型和水合物）之一，可類(lèi)推適用于晶型申請(qǐng)。

　　判例1-3的審查意見(jiàn)代表了目前歐美等主流國(guó)家和地區(qū)在晶型發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)案中普遍的審查觀點(diǎn)。首先，實(shí)施例或者審查中補(bǔ)充提交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證過(guò)的技術(shù)效果是否預(yù)料不到，是衡量創(chuàng)造性的關(guān)鍵因素；其次，晶體化、晶型改變或成鹽對(duì)制劑制備中的加工性、穩(wěn)定性等的改善，往往被認(rèn)為是可合理預(yù)期的效果。

　　歐洲判例4（Case law T 0643/12，優(yōu)勢(shì)晶型vs.現(xiàn)有游離堿）

　　涉案專(zhuān)利（中國(guó)同族CN101337932B）請(qǐng)求保護(hù)甲磺酸樂(lè)伐替尼晶型A和晶型C，說(shuō)明書(shū)中制備了樂(lè)伐替尼相關(guān)的7種不同的晶型，并在具體實(shí)施例中驗(yàn)證了晶型A和C相比于其他各種晶型在溶出速度、最大血漿濃度、吸濕性、晶型穩(wěn)定性方面具有更好的性能?，F(xiàn)有技術(shù)記載了以白色結(jié)晶形式制備得到樂(lè)伐替尼，其是一種弱堿，水溶性較差。EPO上訴委員會(huì)認(rèn)為，相比現(xiàn)有技術(shù)，該案不僅限定了樂(lè)伐替尼的成鹽特征，還限定了對(duì)甲磺酸鹽的特定晶型，并且獲得了具有所需特性組合的技術(shù)效果，這種組合效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員不能合理預(yù)期的。

　　EPO上訴委員會(huì)的觀點(diǎn)表明，獲得多種技術(shù)效果的組合特別有利于支持創(chuàng)造性，因?yàn)楸绢I(lǐng)域公知在改善一種所需性質(zhì)時(shí)可能造成對(duì)另一特性的損害。另外，如果存在現(xiàn)有技術(shù)表明從化合物的游離堿得到鹽再得到晶型存在困難，此類(lèi)情形也能增加發(fā)明的創(chuàng)造性。此外，“多種技術(shù)效果的組合”有利于支持創(chuàng)造性的觀點(diǎn)，與我國(guó)專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在沃替西汀氫溴酸鹽晶型案（第54705號(hào)無(wú)效決定、第48337號(hào)無(wú)效決定）中作出的裁決觀點(diǎn)一致【6】。

　　三、域外晶型發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)建議

　　根據(jù)對(duì)國(guó)內(nèi)外創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)差異的上述分析，結(jié)合筆者在處理晶型發(fā)明域外申請(qǐng)案中常遇到的一些問(wèn)題，本文提出以下建議。

　　關(guān)于技術(shù)效果

　　如上所述，晶型發(fā)明的創(chuàng)造性的確立，十分依賴(lài)于說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的技術(shù)效果。建議申請(qǐng)人在原始提交的說(shuō)明書(shū)中，除記載有望改善制劑加工性能的數(shù)據(jù)外，還要記載有望改善藥物治療效果的數(shù)據(jù)，并盡量體現(xiàn)出晶型的組合式多種技術(shù)效果。

　　技術(shù)人員在利用動(dòng)物模型進(jìn)行藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)時(shí)，要留意配藥方式和給藥方式，建議把晶型藥物配制成固體制劑，通過(guò)口服或灌胃等方式施于動(dòng)物。固體藥物進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，要先經(jīng)過(guò)溶解才能進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)并被吸收；尤其是對(duì)于難溶的藥物，溶解是整個(gè)吸收過(guò)程的限速步驟【7】。溶解過(guò)程與晶體內(nèi)部的分子排列/堆積方式等密切相關(guān)，不同的晶型可能具有不同的溶解度或溶出速度【8】。而吸收后發(fā)揮藥理作用的階段，則主要與藥物化合物的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。所以，如果將晶型藥物和作為對(duì)比的無(wú)定形藥物或其他晶型配成液體后再施用于動(dòng)物體內(nèi)，則其在體內(nèi)發(fā)揮藥效的過(guò)程不涉及溶解過(guò)程，很有可能被認(rèn)為無(wú)法體現(xiàn)晶體化或晶型改造對(duì)藥效的貢獻(xiàn)。該觀點(diǎn)在上述歐洲判例3的判決書(shū)中已經(jīng)載明。

　　此外，同一化合物可能具有多種晶型，其中可能有一種為優(yōu)勢(shì)晶型。從專(zhuān)利實(shí)踐來(lái)看，相較于將多種晶型分別寫(xiě)成多個(gè)單獨(dú)的申請(qǐng)而言，將多種晶型寫(xiě)入同一個(gè)申請(qǐng)文件，并在說(shuō)明書(shū)中有意顯示出獲得優(yōu)勢(shì)晶型的困難性和獲得所需性能/效果的困難性，更有利于獲得優(yōu)勢(shì)晶型的授權(quán)，也有利于節(jié)省申請(qǐng)費(fèi)用。

　　關(guān)于各種表征數(shù)據(jù)的記載

　　藥物晶型本身的表征手段一般包括單晶/粉末X射線衍射圖譜（XRD）、熔點(diǎn)、紅外/拉曼光譜、固態(tài)核磁共振、顯微鏡、熱重分析、差熱分析、差示掃描量熱分析等。晶型申請(qǐng)中，對(duì)XRD圖譜信息的記載是不可或缺的。對(duì)于XRD圖譜，建議在說(shuō)明書(shū)中列明每個(gè)衍射峰位置和對(duì)應(yīng)的峰強(qiáng)度，因?yàn)閮烧叨寂c晶型內(nèi)部結(jié)構(gòu)有關(guān)聯(lián)。對(duì)于其他表征數(shù)據(jù)，建議盡可能多地披露通過(guò)各種檢測(cè)技術(shù)獲得的表征數(shù)據(jù)。這是因?yàn)楣P者在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，審查員找到的現(xiàn)有技術(shù)文件在多數(shù)情況下都沒(méi)有公開(kāi)XRPD衍射圖，但可能包括了熔點(diǎn)、紅外等數(shù)據(jù)。這種情況下，在應(yīng)對(duì)審查意見(jiàn)提出的新穎性質(zhì)疑時(shí)，可嘗試通過(guò)熔點(diǎn)、IR等輔助表征數(shù)據(jù)爭(zhēng)辯申請(qǐng)與現(xiàn)有化合物的差異，從而減少提供現(xiàn)有化合物的XRD圖譜數(shù)據(jù)的舉證負(fù)擔(dān)。再者，巴西的專(zhuān)利審查指南中明確規(guī)定，說(shuō)明書(shū)須記載通過(guò)多種檢測(cè)技術(shù)獲得的表征數(shù)據(jù)，才能滿足充分公開(kāi)的要求；并且，定義晶型的獨(dú)立權(quán)利要求中，至少必須包括XRD和另一種表征參數(shù)。

　　簡(jiǎn)言之，在說(shuō)明書(shū)中盡可能多地詳細(xì)披露晶型的多種表征結(jié)果，有利于后續(xù)的新穎性答辯以及應(yīng)對(duì)不同國(guó)家對(duì)晶型申請(qǐng)撰寫(xiě)的要求。

　　關(guān)于晶型的制備方法

　　專(zhuān)利申請(qǐng)中記載的晶型的制備方法多屬于溶劑結(jié)晶法，包括冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶和反溶劑結(jié)晶。專(zhuān)利審查實(shí)踐中，在晶型可授權(quán)的前提下，其制備方法也有可能獲得保護(hù)（可參考美國(guó)專(zhuān)利US10882825B2和US11602148B2）。不過(guò)，在晶型的創(chuàng)造性被否定的情況下，審查員在判斷制備方法的創(chuàng)造性時(shí)，關(guān)注點(diǎn)主要是使用權(quán)項(xiàng)中記載的具體溶劑對(duì)藥物化合物進(jìn)行結(jié)晶操作是否是顯而易見(jiàn)的。由于溶劑結(jié)晶法在工業(yè)上特別常見(jiàn)，審查員找到的對(duì)比文件往往會(huì)披露很多可用于對(duì)申請(qǐng)中的化合物進(jìn)行結(jié)晶的溶劑，使得制備方法自身的創(chuàng)造性很難被認(rèn)可。

　　即便如此，在說(shuō)明書(shū)中披露晶體的制備方法、結(jié)晶條件仍然是必要的，建議盡可能詳細(xì)地記載結(jié)晶條件。這是因?yàn)閷?shí)踐中可能出現(xiàn)審查員引用的對(duì)比文件與本申請(qǐng)使用了同樣的溶劑對(duì)同樣的化合物進(jìn)行結(jié)晶操作，但本申請(qǐng)得到的是請(qǐng)求保護(hù)的晶型產(chǎn)品，而對(duì)比文件得到的產(chǎn)品卻不是的情況。一般來(lái)講，這是由具體的結(jié)晶條件不同所導(dǎo)致的。此時(shí)，如果申請(qǐng)文件中記載的結(jié)晶過(guò)程過(guò)于簡(jiǎn)略，就難以找出制備過(guò)程中的操作差異，進(jìn)而也難以解釋何種原因?qū)е铝吮旧暾?qǐng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與現(xiàn)有技術(shù)的事實(shí)不符。

　　關(guān)于晶型申請(qǐng)的布局

　　專(zhuān)利申請(qǐng)實(shí)踐中，筆者注意到，有部分晶型申請(qǐng)?jiān)趯彶橹斜粰z索到的現(xiàn)有技術(shù)是申請(qǐng)人以往針對(duì)基礎(chǔ)化合物提交的專(zhuān)利申請(qǐng)。顯然，該晶型是申請(qǐng)人在其已有的基礎(chǔ)化合物之上，針對(duì)優(yōu)選的某一化合物進(jìn)一步研發(fā)而來(lái)的。如果研發(fā)數(shù)據(jù)表明晶型僅有望改善制劑加工性能時(shí)，考慮到在域外申請(qǐng)中被質(zhì)疑創(chuàng)造性的概率較高，建議申請(qǐng)人于在先基礎(chǔ)化合物申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)期限內(nèi)（自中國(guó)申請(qǐng)日起的12個(gè)月之內(nèi)）、在先申請(qǐng)的公布日之前，提交在后的晶型申請(qǐng)，以避免在先申請(qǐng)被用于評(píng)價(jià)晶型的創(chuàng)造性。這種情況下，在后的晶型申請(qǐng)起不到顯著的延長(zhǎng)藥物保護(hù)期的作用，但或許能加強(qiáng)對(duì)該藥物的保護(hù)、減少被仿制的風(fēng)險(xiǎn)。如果研發(fā)數(shù)據(jù)表明晶型還有望提高治療效果時(shí)，即使在先申請(qǐng)有可能被用于評(píng)價(jià)創(chuàng)造性，審查員也可能認(rèn)可晶型發(fā)明的創(chuàng)造性。這種情況下，申請(qǐng)人可不必急于提交晶型申請(qǐng)，以期延長(zhǎng)該藥物的保護(hù)期。不過(guò)，無(wú)論何種情況下，單獨(dú)提交在先基礎(chǔ)化合物申請(qǐng)和晶型申請(qǐng)的情況下，都要避免在先申請(qǐng)披露的內(nèi)容給在后申請(qǐng)“挖坑”。具體來(lái)說(shuō)，在先申請(qǐng)要寫(xiě)明該基礎(chǔ)化合物為無(wú)定形，避免提及該基礎(chǔ)化合物成鹽、結(jié)晶化等可能性。

　　四、結(jié)語(yǔ)

　　綜上，申請(qǐng)人應(yīng)重視各國(guó)在晶型發(fā)明審查中的差異，做好周全的布局和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。另外，雖然國(guó)內(nèi)授權(quán)階段的審查目前略顯寬松，但近年來(lái)已有越來(lái)越多的藥物晶型專(zhuān)利因效果數(shù)據(jù)不足而被無(wú)效。在2011年的“溴化替托品單水合物晶體”發(fā)明專(zhuān)利權(quán)無(wú)效行政糾紛案[（2011）知行字第86號(hào)]判決中，最高人民法院的觀點(diǎn)也表明，與穩(wěn)定性相關(guān)的技術(shù)效果不容易達(dá)到“預(yù)料不到的”程度。所以，從有利于獲得授權(quán)及維持專(zhuān)利權(quán)穩(wěn)定的角度而言，申請(qǐng)人都有必要盡可能在原始申請(qǐng)文件中記載有望提高藥物治療效果的對(duì)比數(shù)據(jù)。

　　參考文獻(xiàn)

　　【1】張建軍，錢(qián)帥，高緣主編：《晶型藥物研發(fā)理論與應(yīng)用》，化學(xué)工業(yè)出版社2019年1月版.

　　【2】張建軍，錢(qián)帥，高緣主編：《晶型藥物研發(fā)理論與應(yīng)用》，化學(xué)工業(yè)出版社2019年1月版.

　　【3】參見(jiàn)金柳欣，白玉：《藥物晶型發(fā)明創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)建議》，https://zhuanlan.zhihu.com/p/558920786；晶泰科技XtalPi，葛凡：《晶研談|藥企該如何打造藥物晶型專(zhuān)利申請(qǐng)策略？》，https://www.163.com/dy/article/GR9NV1PJ0538DF19.html；藥渡：《從近期復(fù)審案件看新晶型專(zhuān)利的創(chuàng)造性》，https://mp.weixin.qq.com/s/06Cm3f6YLxBndMsgQU0Rdw。

　　【4】國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局專(zhuān)利審查協(xié)作北京中心編，《中歐專(zhuān)利創(chuàng)造性理論與實(shí)踐》，知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2021.8。

　　【5】國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局國(guó)際合作司/國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局審查業(yè)務(wù)管理部組織翻譯，《美國(guó)專(zhuān)利審查操作指南——可專(zhuān)利性》，知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2021年9月第1版。

　　【6】金柳欣，白玉：《藥物晶型發(fā)明創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)建議》，https://zhuanlan.zhihu.com/p/558920786.

　　【7】 S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1),1-19.

　　【8】張建軍，錢(qián)帥，高緣主編：《晶型藥物研發(fā)理論與應(yīng)用》，化學(xué)工業(yè)出版社2019年1月版.